Autoimmunologiczne zapalenie wątroby to przewlekły proces zapalny o nieznanej etiologii, który charakteryzuje się obecnością w surowicy autoprzeciwciał skierowanych przeciwko różnym strukturom tkanek lub różnym ich antygenom, podwyższonym poziomem gammaglobulin oraz zwykle dobrą odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne. Od 1992 r. obowiązuje nazwa „autoimmunologiczne zapalenie wątroby” (autoimmune hepatitis, AIH), właściwsza niż używana wcześniej – „autoimmunologiczne przewlekłe aktywne zapalenie wątroby” (autoimmune chronic active hepatitis, AI-CAH), w której pominięto słowo „przewlekłe” – termin „autoimmunizacja” wskazuje na przewlekłość procesu – i „aktywne” – choroba może samoistnie lub pod wpływem leczenia przejść w stadium remisji. Patomechanizm autoimmunologicznego zapalenia wątroby polega na utracie tolerancji autologicznej tkanki wątrobowej, w wyniku czego dochodzi do produkcji autoprzeciwciał przeciwko poszczególnym elementom komórki wątrobowej. Ich obecność w surowicy chorych na autoimmunologiczne zapalenie wątroby ma znaczenie diagnostyczne i stanowi podstawę podziału choroby na poszczególne typy. Wśród stwierdzanych przeciwciał wyróżnia się:
• narządowo niespecyficzne przeciwciała przeciwjądrowe, antinuclear antibodies, ANA;
• przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, smooth muscle antibodies, SMA;
• wątrobowo-nerkowe przeciwciała przeciwmikrosomalne, liver-kidney microsomal antibodies, anty-LKM1;
• przeciwciała przeciwmitochondrialne, antimitochondrial antibodies, AMA;
• przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom wątroby, antisoluble liver antigen, anty-SLA;
• przeciwciała reagujące z antygenami wątroby i trzustki, liver-pancreas antibodies, LP) specyficzne (przeciwciała przeciwcytozolowe typu 1, anti-cytosolic antigen, anty-LC1;
• przeciwciała przeciwko wątrobowo specyficznym antygenom błonowym, anti-liver-specific membrane lipoprotein, anty-LSP

Tylko część determinant antygenowych wykazuje swoistość wątrobową; przeciwciała przeciwko receptorowi asialoglikoproteinowemu, składnikowi wielkocząsteczkowego kompleksu LSP, anti-asialoglycoprotein receptor, anty-ASGPR, u dzieci także przeciwciała przeciwko innemu składnikowi LSP – dehydrogenazie alkoholowej, ADH).

Autoprzeciwciała uczestniczą w procesie uszkadzania hepatocytów na drodze skomplikowanych mechanizmów immunologicznych, w których biorą udział limfocyty T pomocnicze (T helper – Th) z receptorem powierzchniowym CD4. Ich rola polega na rozpoznawaniu jako obce własnych antygenów, prawdopodobnie asialoglikoproteinowych. Peptyd ASGPR po fragmentacji i ekspresji antygenu na powierzchni komórki prezentującej antygen (APC) zostaje rozpoznany przez limfocyt T, pod warunkiem, że CD4 i APC są identyczne pod względem antygenów zgodności tkankowej HLA klasy II (tzw. restrykcja MHC klasy II). W efekcie limfocyty T produkują interleukiny, które indukują różnicowanie się limfocytów B w komórki wytwarzające przeciwciała swoiste dla danego antygenu, a także aktywują makrofagi, uruchamiając w ten sposób wiele reakcji immunologicznych prowadzących w konsekwencji do uszkodzenia komórki wątrobowej. W niszczeniu hepatocytów uczestniczą także komórki K, cytotoksyczne limfocyty T oraz cytokiny o właściwościach cytolitycznych.

Obecność przeciwciał jest podstawą przyjętego przez większość autorów podziału autoimmunologicznego zapalenia wątroby na dwa typy: typ 1 charakteryzujący się obecnością autoprzeciwciał ANA i/lub SMA oraz typ 2, dla którego typowa jest obecność autoprzeciwciał anty-LKM1. Niektórzy autorzy wyróżniają dodatkowo typ 3 charakteryzujący się obecnością przeciwciał anty-SLA, sugerując jednocześnie istnienie jeszcze innych, nie do końca zdefiniowanych typów. U pacjentów z przeciwciałami anty-LKM1 możliwa jest ewentualna dalsza klasyfikacja zapalenia wątroby na podstawie obecności lub braku przeciwciał anty-HCV. Wydaje się jednak, że istnieje wystarczająca ilość danych tłumaczących rozdzielenie tych dwóch jednostek chorobowych. Pacjenci z przeciwciałami anty-LKM1 i anty-HCV są głównie płci męskiej, starsi niż pacjenci z przeciwciałami anty-LKM1, a bez anty-HCV. Odznaczają się też mniejszą aktywnością zapalną, niższym mianem przeciwciał anty-LKM1 i częstszą seropozytywnością w stosunku do autoprzeciwciał anty-GOR, które uważa się za marker autoimmunizacji indukowanej przez wirus C. Sugerowano, że to wirus C inicjuje odpowiedź autoimmunologiczną na zasadzie mimikry molekularnej, ponieważ stwierdzono częściowe podobieństwo biochemiczne między nim a cytochromem P450 II D6 – docelowym antygenem dla autoprzeciwciał LKM1. Rezultaty późniejszych badań wykazały jednak, że przeciwciała anty-LKM1 obecne u chorych z przewlekłym zakażeniem HCV rozpoznają inne epitopy niż u chorych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Zidentyfikowano dotąd przynajmniej dwa miejsca antygenowe na cząsteczce cytochromu P450 II D6; to z nich, które znajduje się pomiędzy aminokwasami 254 i 271, określa się jako specyficzne dla typu 2 AIH. W obydwu przewlekłych zapaleniach wątroby spotykane są także przeciwciała anty-ASGPR wykrywane również u pacjentów z przeciwciałami ANA, SMA, w ostrych wirusowych zapaleniach wątroby, w pierwotnej marskości żółciowej i innych chorobach autoimmunologicznych, ale ich miana są znacznie wyższe w AIH. Mimo że w jednym i drugim przypadku są reprezentowane przez immunoglobuliny klasy IgG i IgM, to w AIH dominuje podklasa IgG2, a w zapaleniu wirusowym – IgG4. Początkowo różnice kliniczne i immunoserologiczne spowodowały podział typu 2 AIH na typ 2a (bez przeciwciał anty-HCV) i 2b (z przeciwciałami anty-HCV). Później usprawiedliwiono wyłączenie pacjentów seropozytywnych co do anty-HCV z grupy chorych na AIH typu 2. Wyszczególniono chorych z obecnymi przeciwciałami anty-LKM1 i anty-HCV jako przypadki przewlekłego zapalenia wątroby typu C z towarzyszącą autoimmunizacją, co zapewnia jednolitość typu 2 AIH i uwydatnia jego cechy wyróżniające jako jednostki chorobowej.

W typie 2 AIH stwierdza się także autoprzeciwciała anty-LC1, które występują głównie u pacjentów z przeciwciałami anty-LKM1, a bez przeciwciał anty-HCV. Mogą być one pomocne w potwierdzeniu rozpoznania AIH.

Defekt w mechanizmach kontroli immunologicznej zależy od udziału czynników genetycznych. Podczas badań wykazano, że podatność na autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest związana z antygenami głównego układu zgodności tkankowej, przy czym dla pacjentów z typem 1 charakterystyczny jest inny haplotyp HLA niż dla osób z typem 2. Haplotypy HLA DR3 i HLA DR4 są niezależnymi czynnikami ryzyka w odniesieniu do typu 1 AIH i stwierdza się je w tym przypadku odpowiednio u 52% i 42% pacjentów. U 37% chorych z typem 1 AIH występuje haplotyp HLA A1-B8-DR3 są młodsi, stwierdza się u nich większą aktywność choroby, częstszy jej nawrót po steroidoterapii, i częściej wymagają transplantacji wątroby niż chorzy z innymi haplotypami. Pacjenci z typem 1 AIH i haplotypem HLA DR4 są starsi, głównie płci żeńskiej, mają wyższy poziom gammaglobulin, częściej dochodzi u nich do remisji podczas leczenia i częściej towarzyszą im inne choroby autoimmunologiczne. Typ 2 AIH charakteryzuje natomiast haplotyp HLA B14, DR3 oraz C4A-Q0. Pojawienie się typu 1 AIH w dzieciństwie jest związane z delecją genu C4A, co objawia się niskim poziomem komplementu w surowicy i w konsekwencji upośledzoną eliminacją kompleksów immunologicznych, wirusów i innych antygenów. Delecję genu C4A stwierdzano także u dorosłych, co wiązało się z częstszymi nawrotami choroby i większą śmiertelnością. Dalszych informacji na temat związku czynników genetycznych z przebiegiem klinicznym poszczególnych typów AIH dostarczyły wyniki badań molekularnych, których rozkwit przyniosły lata 90. Typ 1 AIH silnie związany jest z obecnością alleli HLA DRB3* 0101, HLA DRB1* 0401, HLA DRB1* 0301 i HLA DRB4* 0103, podczas gdy allel HLA DRB1* 1501 może chronić przed zachorowaniem. U pacjentów z allelem HLA DRB4* 0103 częściej stwierdza się inne towarzyszące choroby autoimmunologiczne. Haplotyp DRB1* 0301/DRB3* 0101 występuje powszechniej u chorych, którzy żle odpowiadają na steroidoterapię. Haplotypy DRB1* 0401 i DRB1* 0401 - DRB4* 0103 kojarzą się natomiast z mniejszą śmiertelnością i rzadszymi transplantacjami wątroby. Pacjenci z DRB1* 0301 są ponadto młodsi od chorych z DRB1* 0401.

Zróżnicowanie autoimmunologicznego zapalenia wątroby na dwa typy znajduje poparcie także w klinicznym przebiegu choroby. Typ 1 AIH dotyka zarówno dzieci, jak i dorosłych, a szczyt zachorowań przypada między 10 a 20 oraz 45 a 70 rokiem życia. Ma stosunkowo łagodny przebieg, przynajmniej u dorosłych. Na AIH typu 2 chorują zwykle dzieci i młodzi dorośli, głównie płci żeńskiej. W tym przypadku przebieg choroby jest zwykle ciężki, czasami objawia się ostrą niewydolnością wątroby. Pacjenci z typem 2 AIH częściej zapadają na współistniejące choroby autoimmunologiczne. Częściej także dochodzi u nich do marskości wątroby pomimo farmakoterapii. Obserwuje się u nich wyższy poziom aminotransferaz i bilirubiny, a niższy gammaglobulin i IgA w surowicy. Częściej stwierdza się specyficzne
narządowo przeciwciała, np. przeciwko tarczycy czy wysepkom Langerhansa.

W obu postaciach AIH objawy kliniczne nie różnią się od stwierdzanych w innych przewlekłych zapaleniach wątroby. Są to głównie: męczliwość, ucisk w prawym
podżebrzu, bóle stawów, świąd skóry, gorączka. W około 45% przypadków obserwuje się współistnienie innych chorób autoimmunologicznych.

Obecnie w standardowym leczeniu autoimmunologicznego zapalenia wątroby wykorzystuje się leki immunosupresyjne: kortykosteroidy i azatioprynę (w monoterapii
lub terapii kombinowanej). U większości pacjentów wskazana jest terapia kombinowana (prednizonem lub prednizonem i azatiopryną) ze względu na możliwość szybkiej redukcji dawek kortykosteroidów (ograniczenie występowania posteroidowych objawów ubocznych). Monoterapia prednizonem preferowana jest u młodszych osób, u pacjentek planujących mieć
dzieci lub będących w ciąży (azatioprynie przypisuje się działanie teratogenne), w przypadku wystąpienia takich działań ubocznych po zastosowaniu azatiopryny, jak depresja szpiku czy cholestaza, oraz u osób z chorobami nowotworowymi (istnieją dowody na działanie
karcynogenne azatiopryny). Za monoterapią azatiopryną przemawiają najnowsze wyniki wskazujące na uzyskanie długotrwałej remisji u 80% pacjentów po zastosowaniu dawki 2 mg/kg masy ciała. Zastosowanie samej azatiopryny należy brać pod uwagę zawsze, gdy podczas leczenia kortykosteroidami obraz kliniczny zdominują objawy uboczne, takie jak: zespół Cushinga, hirsutyzm, zmiany trądzikowe, osteoporoza, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wzrost masy ciała, ostre psychozy.
W około 80% przypadków AIH po 6 miesiącach leczenia immunosupresyjnego uzyskuje się remisję kliniczną (poprawę stanu ogólnego, ustąpienie gorączki i bólów stawowych), po 12 miesiącach remisję biochemiczną (obniżenie poziomu aminotransferaz i gammaglobulin), a po 2 latach remisję histologiczną. Aby uzyskać pełną remisję, należy więc prowadzić leczenie
co najmniej 2 lata. Prawidłowy wynik badania histologicznego po tym okresie nie wyklucza możliwości wystąpienia nawrotu. Gdy terapia immunosupresyjna jest stosowana konsekwentnie, 5-letnie przeżycie szacuje się na 87%. Pomimo leczenia AIH często w konsekwencji prowadzi do marskości wątroby, szybciej w przypadku typu 2 AIH - do 82% przypadków w ciągu 3 lat.
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby w stadium końcowym jest wskazaniem do przeszczepu wątroby. Leczenie chirurgiczne należy także rozważyć w przypadkach braku remisji pomimo leczenia farmakologicznego lub wystąpienia komplikacji związanych z leczeniem. Przeszczepienie wątroby nie wyklucza ponownego pojawienia się choroby podstawowej. Obecnie prowadzi się badania nad wykorzystaniem w leczeniu AIH
innego kortykosteroidu - Budesonidu (90% leku podlega w wątrobie efektowi pierwszego przejścia - efekt przeciwzapalny jest wystarczający, obserwuje się niewielkie uboczne działania ogólnoustrojowe), nowych leków z dziedziny transplantologii, jak: cyklosporyna A, FK 506, mykofenolat i mofetil czy monoklonalnych przeciwciał anty-CD4. W czasie eksperymentów na zwierzętach testowane są takie metody leczenia, jak szczepionka z komórek T, białka blokujące HLA czy przeciwciała przeciwko receptorom komórek T.
Terapię immunosupresyjną z użyciem prednizonu stosuje się także w przypadku odmiennych form autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W zespołach, takich jak AIH i PBC, AIH i PSC, oraz w autoimmunologicznym zapaleniu dróg żółciowych zaleca się prednizon
w dawce 20 mg na dzień przez 3-6 miesięcy, a gdy leczenie to nie przynosi efektu - kwas ursodeoksycholowy w dawce 13-15 mg/kg na dzień przez 3-6 miesięcy. U chorych wykazujących cechy AIH i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby sposób leczenia należy uzależnić od tego, czy dominują cechy autoimmunizacji, czy infekcji wirusowej. W pierwszym przypadku stosuje się leczenie immunosupresyjne (prednizon w dawce 20 mg na dobę lub w dawce 10 mg na dzień łącznie z azatiopryną w dawce 50 mg na dzień przez 3-6 miesięcy), a w drugim - leczenie interferonem. Niezwykle istotne jest, aby przed podjęciem leczenia wykluczyć fałszywie dodatnie wyniki badań na obecność przeciwciał anty-HCV (niewłaściwe zakwalifikowanie do leczenia interferonem obarczone jest dużym ryzykiem). Z drugiej strony, zastosowanie leków immunosupresyjnych, gdy rzeczywistym podłożem przewlekłego zapalenia wątroby jest infekcja wirusowa, spowoduje wzrost wiremii i może osłabić odpowiedź na interferon po zmianie postępowania terapeutycznego. Dlatego w przypadkach, w których pewne rozpoznanie choroby (wirusowej lub autoimmunologicznej) jest trudne lub nie ma pewności co do dominacji którejś z nakładających się chorób, zaleca
się rozpoczęcie terapii od leków immunosupresyjnych (obarczona mniejszym ryzykiem), a w razie niezadowalających efektów wdrożyć leczenie interferonem. U chorych ze skrytopochodnym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby zaleca się prednizon w dawce 20 mg na dzień lub w dawce 10 mg na dzień w połączeniu z azatiopryną w dawce 50 mg na dzień do czasu uzyskania remisji. We wszystkich przypadkach tryb leczenia odmiennych form AIH ustalono empirycznie, dlatego chorzy powinni być starannie monitorowani i obserwowani
pod kątem objawów dominujących przez cały okres leczenia.